来源：药明康德

北京时间今天下午，诺贝尔基金会宣布，近年来火热的CRISPR基因编辑系统斩获本年度的诺贝尔化学奖，在这一领域做出卓越贡献的Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授摘得桂冠。正如人们所说的那样，这一革命性的发现为整个生物技术领域提供了无限可能。

地中海边的神奇发现

CRISPR基因编辑系统的故事还要从一座名为圣波拉（Santa Pola）的地中海小城说起。30年前，一位名为Francisco Mojica的年轻人在当地的一所大学开始攻读博士学位，而他的研究对象，就是圣波拉海滩上发现的一种古细菌。

▲CRISPR基因编辑的诞生，离不开Francisco Mojica教授的发现（图片来源：BBVA Foundation）

在分析这种古细菌的DNA序列时，年轻的Mojica观察到了一个有趣的现象——这些微生物的基因组里，存在许多奇怪的“回文”片段。这些片段长30个碱基，而且会不断重复。在两段重复之间，则是长约36个碱基的间隔。对于这种具有规律性的重复，Mojica后来给它起了一个拗口的名字“常间回文重复序列簇集”（Clustered?Regularly?Inter-Spaced?Palindromic?Repeats）。不过它的缩写好记多了，它就是本文的主角CRISPR。

事实上，这并不是人类首次发现CRISPR序列。早在1987年，一支日本团队（石野良纯教授为第一作者）就已发表论文，表明大肠杆菌里也有类似的序列。不少科学家认为，这是人类首次知道CRISPR序列的存在。然而，这支日本团队当时并没有对CRISPR序列进行详细的研究，因此它的功能还不为人所知晓。

▲1987年的这篇论文，可能是人类首次知道CRISPR序列的存在（图片来源：参考资料[3]）

Mojica教授推断说，如果两种有着巨大差异的微生物里都有这种奇怪的序列，这就说明它肯定有着某种特殊的功能。在成立了自己的实验室后，他又发现大约另外20多种微生物里，同样具有CRISPR序列。然而，这种奇怪序列的功能，却迟迟未能得到解答。

微生物的“免疫系统”

为了寻找CRISPR序列的功能，Mojica教授每天都在数据库里痛苦地搜索，想要发现这些奇怪序列的意义。2003年，大海捞针般的探索，还真的给他找到了一片新天地！Mojica教授发现，一些大肠杆菌内的CRISPR序列，与一种叫做“P1噬菌体”的病毒的序列高度吻合。顾名思义，噬菌体是一种能够“吃掉”细菌的病毒，这一种噬菌体也的确能够攻击大肠杆菌。但有意思的是，Mojica教授所研究的这批大肠杆菌，竟能完全不受P1噬菌体的感染！

Mojica教授立刻意识到，这与人类的免疫系统何其相似！在人体里，免疫系统会记住过去遇到过的病原体的模样。等到病原体入侵时，就会对其发起攻击。而在大肠杆菌细胞内，CRISPR序列也同样能让细菌记住噬菌体的模样，抵抗病毒的感染。

▲一种微生物体内的CRISPR系统的工作原理（图片来源：参考资料[2]）

为了这一刻，Mojica教授已经等待了18个月的漫长时光。兴奋的他在2003年向《自然》杂志投去了他的研究结果。很快，《自然》的编辑以“早就知道了”为由，拒绝发表这项研究。不久后，《美国国家科学院院报》（PNAS）也以“缺乏新颖性和重要性”，同样予以拒绝。再之后，Molecular Microbiology与Nucleic Acid Research两本期刊也给Mojica教授发了拒信。万念俱灰之下，他把论文投给了Journal of Molecular Evolution，一本影响因子不到2分的期刊。即便如此，这篇论文还是经过了长达一年的修改和审核，才最终得以发表。此时，已是2005年2月。

切开DNA的魔剪

在接下来的几年里，科学家们对CRISPR序列的作用做了进一步的完善，并阐明了它的详细机理。原来在病毒感染细菌后，CRISPR序列会喊来帮手，形成一个具有核酸切割能力的复杂结构，并最终切断病毒的DNA。对于细菌来说，这是从源头清除病毒感染的好方法。

但对生物学家来说，这套细菌的“免疫系统”，让他们看到了精准切割DNA的希望！或许，它能被开发成为一种高效的基因编辑方法。2012年，维也纳的Emmanuelle Charpentier教授

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